他汀類和ACEI聯合治療100例糖尿病腎病臨床分析

【摘要】  目的 臨床評價HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）苯那普利聯合治療，對糖尿病腎病（DN）尤其是對血脂正常的糖尿病腎病（DN）的防治效果，并探討相應機制，為臨床早期防治DN提供循證醫學資料。方法 采用隨機對照，臨床觀察到辛伐他汀和ACEI類藥物對有血壓、血脂升高的DN患者尿轉移生長因子β1（TGF-β1）、層粘聯蛋白（LAM）、IV型膠原（CIV）、尿微量白蛋白排泄率及糖化血紅蛋白（HbA1c）等的影響。結果 辛伐他汀和苯那普利能降低DN患者尿TGF-β1、LAM、CIV以及尿微量白蛋白的排泄率。 結論 辛伐他汀和苯那普利有抑制腎臟TGF-β1表達，減輕細胞外基質過度聚集，緩解蛋白尿持續性增加的作用。

【關鍵詞】  HMG-CoA還原酶抑制劑；轉化生長因子β；層粘聯蛋白；IV型膠原；苯那普利

　　隨著我國生活水平的日益提高和人口老齡化，糖尿病的發病率不斷上升，其嚴重并發癥之一-糖尿病腎病（DN）已成為終末期腎病（ESRD）主要發病因素，因此DN的早期防治至關重要。而傳統意義上的控制血糖，僅能延緩部分DN患者的病情發展。他汀類（statins）藥物是一類（HMG-CoA）還原酶抑制劑，苯那普利是血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），二者臨床上用于治療高膽固醇血癥和高血壓，在降低膽固醇和血壓的同時，接抑血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）活性，可減少DN尿蛋白量，抑制細胞外基質形成，并且可直接抑制腎小球系膜細胞TGF-β的表達。筆者應用辛伐他汀和苯那普利聯合治療100例糖尿病腎病，取得較好療效，現報告如下。

 　　1  資料與方法工程論文發表 

 　　1.1  實驗對象  對照組：隨機選擇50例DN患者，予以常規控制血糖、血壓、血脂治療，均未使用他汀類藥物和血管緊張素轉化酶抑制劑。辛伐他汀和苯那普利聯合治療組：選擇50例2型糖尿病腎病患者（24h尿白蛋白定量30～300mg）,為血壓、血脂異常組。使用辛伐他汀20mg/d、苯那普利10mg/d聯合治療。測所有組別患者的平均動脈壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂、24h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值、尿轉化生長因子β1（TGF-β1）、IV型膠原、層粘蛋白，為期6個月和12個月。

 　　1.2  試驗方法工程論文發表 

 　　1.2．1  TGF-β1測定  采用ELISA方法。

 　　1.2．2  層粘連蛋白測定  放射免疫分析法。工程論文發表 

 　　1.3  統計學處理  所有數據均用均數±標準差表示，用SPSS10.0分析，多組間比較，用One-way ANOVA分析，P<0.05為差異有顯著性。

 　　2  結果工程論文發表 

 　　2.1  血脂、血壓正常組  辛伐他汀和苯那普利治療3個月時尿蛋白總量、尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白降低（P<0.05），治療6個月后，尿蛋白總量、尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白降低更加明顯（P<0.005）。且患者血脂、血壓亦控制正常，血糖亦控制穩定。對肝功能無明顯影響。腎功能無惡化趨勢，Ccr有上升趨勢。

 　　2.2  血脂、血壓異常組  辛伐他汀和苯那普利治療3個月時尿蛋白總量、尿TGF-β1, IV型膠原、層粘蛋白降低明顯（P<0.05）,治療6個月后，尿蛋白總量、尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白降低更加明顯（P<0.005）。且患者血脂、血壓亦控制正常，血糖亦控制穩定。對肝功能無明顯影響。腎功能無惡化趨勢，Ccr有上升趨勢。

 　　2．3  對照組  對照組6個月時尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白有升高趨勢，12個月后，尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白升高更加明顯（P<0. 05）。其他各項指標變化不大。
3  討論工程論文發表 

　　DN主要的發病機制有：(1)糖代謝異常：糖尿病患者血糖顯著升高，并由此導致腎臟的高葡萄糖代謝。其主要原因是，腎細胞葡萄糖轉運體1(GlutⅠ)活性增強，以及腎組織細胞胰島素受體的數目和親和力增加。胞內高糖而引起的各種損傷導致介質過多，如IGF-l、TGF-β1、AngⅡ等，這些介質又促進Glutl表達活性增強，使更多葡萄糖進入胞內。高糖代謝紊亂主要通過晚期糖基化終末代謝產物(AGEs)、多元醇通路的激活、二酰甘油-蛋白激酶C途徑激活(DAG-PKC)三條途徑損害腎臟。(2)腎臟因素：主要表現為細胞外基質生化異常，如賴氨酸羥化酶活性增加引起膠原蛋白賴氨酸殘基羥化而導致的基質蛋白過度交聯，IV型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等細胞外基質蛋白的過度沉積，以及構成腎小球陰電荷屏障的主要成分硫酸乙酰肝素合成的下降，以上病理生理過程均與轉化生長因子-β1(TGF-β1)表達上調有關。(3)血流動力學異常：主要表現為持續腎小球高濾過和腎小球內高壓，此機制主要由腎素-血管緊張素系統(RAS)活性增高所介導，阻斷此病理過程的主要方法是使用血管緊張素轉換酶抑制劑，此方法已被多年的實驗和臨床研究所證實。(4）脂代謝紊亂：主要表現為血甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及載脂蛋白B(ApoB)的顯著升高，它們共同加重了腎小球硬化。在糖尿病腎病的發病過程中，轉化生長因子-β1（TGF-β1）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）起著關鍵的作用。高糖環境下，糖尿病患者腎細胞葡萄糖轉運體-1 （Glut-l）活性增強，后者導致胞內持續高糖，促進了AngⅡ、TGF-β1等的過度表達[1]。AngⅡ在激活腎素-血管緊張素系統（RAS），直接導致腎臟血流動力學異常的同時，也是一種重要的生長因子，具有刺激TGF-β1表達，促進IV型膠原合成等作用。而TGF-β1可促進腎臟細胞增殖，誘導細胞外基質（ECM）的合成，是導致腎臟IV型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等過度沉積主要原因。Kasiske等認為[2]，TGF-β1可看作是AngⅡ導致DN過程中的下游因子。因此，同時阻斷AngⅡ和TGF-β1的生物學活性將有助于提高目前DN的治療效率。工程論文發表 

　　綜上所述，他汀類藥物及ACEI類藥物有著調脂及降壓之外的作用，能夠延緩DN的進展。

【參考文獻】
  　　1 Wolf G. Link between angiotensin II and TGF-β in the kidney. Miner Elect Metab, 1998, 24: 174.工程論文發表 

　　2 Kasiske B, Donnell M, Garvis W, et al. Logic treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in the rat 5/6 nephrectomy model of chronic renal failure. Circ Res, 1988, 62:367-374.