他汀類(lèi)和ACEI聯(lián)合治療100例糖尿病腎病臨床分析

【摘要】  目的 臨床評(píng)價(jià)HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）苯那普利聯(lián)合治療，對(duì)糖尿病腎病（DN）尤其是對(duì)血脂正常的糖尿病腎病（DN）的防治效果，并探討相應(yīng)機(jī)制，為臨床早期防治DN提供循證醫(yī)學(xué)資料。方法 采用隨機(jī)對(duì)照，臨床觀察到辛伐他汀和ACEI類(lèi)藥物對(duì)有血壓、血脂升高的DN患者尿轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、層粘聯(lián)蛋白（LAM）、IV型膠原（CIV）、尿微量白蛋白排泄率及糖化血紅蛋白（HbA1c）等的影響。結(jié)果 辛伐他汀和苯那普利能降低DN患者尿TGF-β1、LAM、CIV以及尿微量白蛋白的排泄率。 結(jié)論 辛伐他汀和苯那普利有抑制腎臟TGF-β1表達(dá)，減輕細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度聚集，緩解蛋白尿持續(xù)性增加的作用。

【關(guān)鍵詞】  HMG-CoA還原酶抑制劑；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；層粘聯(lián)蛋白；IV型膠原；苯那普利體育論文發(fā)表

　　隨著我國(guó)生活水平的日益提高和人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率不斷上升，其嚴(yán)重并發(fā)癥之一-糖尿病腎病（DN）已成為終末期腎病（ESRD）主要發(fā)病因素，因此DN的早期防治至關(guān)重要。而傳統(tǒng)意義上的控制血糖，僅能延緩部分DN患者的病情發(fā)展。他汀類(lèi)（statins）藥物是一類(lèi)（HMG-CoA）還原酶抑制劑，苯那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），二者臨床上用于治療高膽固醇血癥和高血壓，在降低膽固醇和血壓的同時(shí)，接抑血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）活性，可減少DN尿蛋白量，抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成，并且可直接抑制腎小球系膜細(xì)胞TGF-β的表達(dá)。筆者應(yīng)用辛伐他汀和苯那普利聯(lián)合治療100例糖尿病腎病，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

 　　1  資料與方法

 　　1.1  實(shí)驗(yàn)對(duì)象  對(duì)照組：隨機(jī)選擇50例DN患者，予以常規(guī)控制血糖、血壓、血脂治療，均未使用他汀類(lèi)藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。辛伐他汀和苯那普利聯(lián)合治療組：選擇50例2型糖尿病腎病患者（24h尿白蛋白定量30～300mg）,為血壓、血脂異常組。使用辛伐他汀20mg/d、苯那普利10mg/d聯(lián)合治療。測(cè)所有組別患者的平均動(dòng)脈壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂、24h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值、尿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、IV型膠原、層粘蛋白，為期6個(gè)月和12個(gè)月。

 　　1.2  試驗(yàn)方法

 　　1.2．1  TGF-β1測(cè)定  采用ELISA方法。

 　　1.2．2  層粘連蛋白測(cè)定  放射免疫分析法。

 　　1.3  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理  所有數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用SPSS10.0分析，多組間比較，用One-way ANOVA分析，P<0.05為差異有顯著性。

 　　2  結(jié)果

 　　2.1  血脂、血壓正常組  辛伐他汀和苯那普利治療3個(gè)月時(shí)尿蛋白總量、尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白降低（P<0.05），治療6個(gè)月后，尿蛋白總量、尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白降低更加明顯（P<0.005）。且患者血脂、血壓亦控制正常，血糖亦控制穩(wěn)定。對(duì)肝功能無(wú)明顯影響。腎功能無(wú)惡化趨勢(shì)，Ccr有上升趨勢(shì)。體育論文發(fā)表

 　　2.2  血脂、血壓異常組  辛伐他汀和苯那普利治療3個(gè)月時(shí)尿蛋白總量、尿TGF-β1, IV型膠原、層粘蛋白降低明顯（P<0.05）,治療6個(gè)月后，尿蛋白總量、尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白降低更加明顯（P<0.005）。且患者血脂、血壓亦控制正常，血糖亦控制穩(wěn)定。對(duì)肝功能無(wú)明顯影響。腎功能無(wú)惡化趨勢(shì)，Ccr有上升趨勢(shì)。

 　　2．3  對(duì)照組  對(duì)照組6個(gè)月時(shí)尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白有升高趨勢(shì)，12個(gè)月后，尿TGF-β1、IV型膠原、層粘蛋白升高更加明顯（P<0. 05）。其他各項(xiàng)指標(biāo)變化不大。
3  討論

　　DN主要的發(fā)病機(jī)制有：(1)糖代謝異常：糖尿病患者血糖顯著升高，并由此導(dǎo)致腎臟的高葡萄糖代謝。其主要原因是，腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlutⅠ)活性增強(qiáng)，以及腎組織細(xì)胞胰島素受體的數(shù)目和親和力增加。胞內(nèi)高糖而引起的各種損傷導(dǎo)致介質(zhì)過(guò)多，如IGF-l、TGF-β1、AngⅡ等，這些介質(zhì)又促進(jìn)Glutl表達(dá)活性增強(qiáng)，使更多葡萄糖進(jìn)入胞內(nèi)。高糖代謝紊亂主要通過(guò)晚期糖基化終末代謝產(chǎn)物(AGEs)、多元醇通路的激活、二酰甘油-蛋白激酶C途徑激活(DAG-PKC)三條途徑損害腎臟。(2)腎臟因素：主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)生化異常，如賴(lài)氨酸羥化酶活性增加引起膠原蛋白賴(lài)氨酸殘基羥化而導(dǎo)致的基質(zhì)蛋白過(guò)度交聯(lián)，IV型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過(guò)度沉積，以及構(gòu)成腎小球陰電荷屏障的主要成分硫酸乙酰肝素合成的下降，以上病理生理過(guò)程均與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)表達(dá)上調(diào)有關(guān)。(3)血流動(dòng)力學(xué)異常：主要表現(xiàn)為持續(xù)腎小球高濾過(guò)和腎小球內(nèi)高壓，此機(jī)制主要由腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性增高所介導(dǎo)，阻斷此病理過(guò)程的主要方法是使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，此方法已被多年的實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)。(4）脂代謝紊亂：主要表現(xiàn)為血甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及載脂蛋白B(ApoB)的顯著升高，它們共同加重了腎小球硬化。在糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）起著關(guān)鍵的作用。高糖環(huán)境下，糖尿病患者腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1 （Glut-l）活性增強(qiáng)，后者導(dǎo)致胞內(nèi)持續(xù)高糖，促進(jìn)了AngⅡ、TGF-β1等的過(guò)度表達(dá)[1]。AngⅡ在激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），直接導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常的同時(shí)，也是一種重要的生長(zhǎng)因子，具有刺激TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)IV型膠原合成等作用。而TGF-β1可促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成，是導(dǎo)致腎臟IV型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等過(guò)度沉積主要原因。Kasiske等認(rèn)為[2]，TGF-β1可看作是AngⅡ?qū)е翫N過(guò)程中的下游因子。因此，同時(shí)阻斷AngⅡ和TGF-β1的生物學(xué)活性將有助于提高目前DN的治療效率。體育論文發(fā)表

　　綜上所述，他汀類(lèi)藥物及ACEI類(lèi)藥物有著調(diào)脂及降壓之外的作用，能夠延緩DN的進(jìn)展。

【參考文獻(xiàn)】
  　　1 Wolf G. Link between angiotensin II and TGF-β in the kidney. Miner Elect Metab, 1998, 24: 174.

　　2 Kasiske B, Donnell M, Garvis W, et al. Logic treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in the rat 5/6 nephrectomy model of chronic renal failure. Circ Res, 1988, 62:367-374.