甲狀腺素治療老年亞臨床甲狀腺功能減退癥32例臨床療效評估

【關鍵詞】  亞臨床甲狀腺功能減退癥；甲狀腺素；療效評估

　　亞臨床甲狀腺功能減退癥簡稱亞臨床甲減（subclinical hypothyroidsm，SH），又稱前甲狀腺功能減退癥、隱性甲狀腺功能減退癥或輕度的甲狀腺功能紊亂的一種類型或一種代償形式。通常是指無明顯臨床癥狀，血清促甲狀腺素（TSH）升高，游離甲狀腺素（FT4）正常的甲減［1～3］。隨著影像學技術、檢測甲狀腺激素、甲狀腺攝131I率以及針吸甲狀腺組織病檢等技術的開展，亞臨床甲狀腺功能減退的檢出率逐年上升。大樣本普查結果顯示［1］，亞臨床甲減發生率為2.5%～10.4%。通常采用甲狀腺激素治療，但對此目前各家觀點不同［2，3］，尤其是老年人亞臨床甲減。本文旨在觀察老年亞臨床甲減應用LT4治療后的臨床療效評估。

 　　1  資料與方法

 　　1.1  一般資料  蘄春縣第二人民醫院內分泌科2006年8月-2009年10月門診及住院病人32例，其中男5例，女27例，年齡60～78歲，經實驗室檢查確診為老年亞臨床甲減患者。排除其他引起TSH升高的非甲狀腺疾病，包括：嚴重疾病的恢復期暫時性的TSH水平升高、近期剛剛調整了LT4的劑量尚未達到穩定狀態、破壞性甲狀腺炎的恢復期、中樞性甲減、未經治療的原發性腎上腺功能不全、注射人TSH治療的患者、體內出現針對小鼠蛋白的異嗜性抗體導致假性TSH水平升高以及其他藥物對甲狀腺激素代謝的干擾所致的亞臨床甲減不列為觀察對象。這些條件滿足亞臨床甲減的診斷標準［4］。

 　　1.2  發病原因  本文32例患者中橋本甲狀腺炎18例，甲狀腺功能亢進癥（甲亢）手術治療后7例，甲亢131I治療后3例，其他原因4例。                       　

 　　1.3  臨床表現  癥狀輕重不一，較多見的是畏寒、乏力、少言懶語、動作緩慢、腹脹、便秘、記憶力下降、皮膚毛發脫落等。見表1。表1　32例患者臨床表現

 　　1.4  方法  所有患者治療前查空腹FT3、 FT4、TSH、甲狀腺微粒體抗體及血液中總膽固醇（TC）、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，測量舒張末期左室容量（EDV）、收縮末期左室容量（ESV）、左室舒張末期內徑（Dd）、左室收縮末期內徑（Ds）、左心室射血分數（LVEF）、左心室短軸縮短率（LVFS）。LVEF的計算公式LVEF=（EDV-ESV）/EDV×100%。LVFS的計算公式LVFS=（Dd -Ds）/Dd×100%。口服LT4從小劑量12.5μg/d開始，依臨床癥狀和實驗室檢查結果遞增，最大劑量為100μg/d，12周后復查上述指標。測定方法:TC:氧化酶法（上海科華-東菱診斷用品有限公司）;TG:氧化酶法（上海科華-東菱診斷用品有限公司）;LDL-C:直接測定法（伊利康生物技術有限公司試劑盒）;HDL-C:遮避法（日本第一化學試劑盒）;TSH:電化學發光法;FT3:電化學發光法;FT4:電化學發光法。彩色多譜勒超聲診斷儀 ALT-HDI5500型，探頭頻率2.5Hz。

 　　1.5  統計學處理  數據采用均值±標準差（x±s）表示，數據處理運用統計分析軟件包SPSS10.0，治療前后用配對t檢驗進行統計學分析。P<0.05為差異有顯著性。

 　　2  結果

 　　2.1  替代治療前后亞臨床甲減癥狀的改變：32例患者中有畏寒、乏力、少言懶語、動作緩慢、腹脹、便秘、記憶力下降、皮膚毛發脫落等癥狀中均有不同程改善。見表2。表2 32例患者LT4治療后臨床表現 注：與治療前相比，▲P<0.01

 　　2.2  32例患者應用LT4治療12周后，TC、TG、 LDL-C較治療前明顯下降，與治療前比較差異有顯著性(P<0.05)；HDL-C較治療前差異無顯著性（P>0.05，見表3）表3 32例亞臨床甲減患者LT4治療后血脂改變（略）；TSH、FT4較治療前差異有顯著性(P<0.05)，FT3較治療前差異無顯著性（P>0.05，見表4）表4 32例亞臨床甲減患者LT4治療后TSH、FT3、FT4改變（略）注：與治療前相比，▲P<0.01；LVEF、LVFS較治療前差異有顯著性(P<0.05，見表5）。表5  32例亞臨床甲減患者LT4治療后LVEF、LVFS改變（略）注：與治療前相比，▲P<0.01

 　　3  討論

　　近年來,亞臨床甲減對人類的潛在危害已被許多研究證實，因此受到更多關注。尤其在治療與否的問題上引起了學術界廣泛的爭論。亞臨床甲減是TSH水平超過統計的正常參考值范圍的上限而FT4在正常范圍內，必須排除以下引起血TSH水平升高的情況：近期剛剛調整了LT4的劑量尚未達到穩定狀態，住院患者在嚴重疾患的恢復期暫時性的血TSH水平升高，破壞性甲狀腺炎的恢復期（如病毒性亞急性甲狀腺炎及產后甲狀腺炎），未經治療的原發性腎上腺功能不全，注射人TSH治療的患者，以及體內出現針對小鼠蛋白的異嗜性抗體導致假性TSH水平升高［4］。從本質上說，亞臨床甲減是一個實驗室診斷，患者基本上沒有甲狀腺功能異常的癥狀和體征。NHANESIII共調查13344名不同人種健康人的血清TSH水平，認為其參考值范圍是0.45～4.12mIU/L，英國Whickham研究血清TSH正常參考值范圍定義0.45～4.50mIU/L［4］。這雖是大多數學者接受的定義形式，但仍有異議［5］：一些學者認為此定義是一個生化指標的界定，比較含糊，可以指輕度甲狀腺功能下降，也可以指早期的、代償性的、癥狀極少的甲減臨床前期；還有學者指出并不是所有的TSH升高、FT4正常的人均為"亞臨床"狀態（無癥狀期），其中相當一些人有甲減的癥狀和體征，也不是所有處于"亞臨床"狀態者最后均會發展成明顯甲減；另外有些學者將FT4、TSH正常，但其TSH對TRH的反應增大者也歸為亞臨床甲減的范疇。亞臨床甲減常發生于老年人尤其是女性，在老年人群中的發生率為5%～15%［6，7］，可見于7.5%的女性和3.0%的男性患者［8～10］。原因為老年人甲狀腺隨年齡增長而自然萎縮，同化碘的能力較慢，三碘甲狀腺原氨酸向甲狀腺素的轉化下降，外周甲狀腺素與靶細胞的T3、T4受體的結合也可能發生變化，使活力較強的T3明顯減少。其次老年人體內拮抗甲狀腺功能的甲狀腺微粒體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體隨年齡增長而增加。本組32例患者中，女27例，占84.4%。亞臨床甲減的發病與很多因素有關，主要病因是慢性自身免疫性甲狀腺炎及甲減治療不足，另外還有甲亢經藥物、手術或放射治療后，頸部有外照射史，服用含碘的藥物，患有其他自身免疫病，產后甲狀腺炎，服用免疫反應調節劑等，但大多數人無明顯危險因素。本組32例中18例為橋本甲狀腺炎，占56.4%。亞臨床甲減是甲狀腺功能減退的最輕形式，由于其缺乏特征性的臨床表現，常與其他疾病混淆，容易被誤診、漏診。實際上有12.1%的正常人有部分甲減癥狀。本組有限的觀察發現有癥狀的亞臨床甲減高達44.4%，這與Canars等［11］ 的結果相似。采用小劑量LT4治療后部分患者臨床癥狀好轉，同時FT4有明顯改善。明顯甲減可能導致動脈粥樣硬化和冠心病的增加，亞臨床甲減是動脈粥樣硬化的危險因子，與糖尿病、高膽固醇血癥和吸煙危險性相同［4］。替代治療對臨床甲減效果顯著，可以改善血脂紊亂。是否也可以影響亞臨床甲減患者的血脂，這種研究很多，但頗具爭議。有人認為當TSH＜10μIU/L，替代治療對血脂沒有影響［12］。Colorado等［13］研究發現LT4治療亞臨床甲減可以導致TC和LDL輕度減低，其他的變化都沒有統計學意義。Kahaly［14］也認為亞臨床甲減早期應用LT4可能降低TC濃度的8%，可以顯著減少心肌缺血的危險。本結果顯示，LT4治療后TC、TG、LDL-C較治療前明顯降低，HDL無顯著變化。機制可能是亞臨床甲減時脂蛋白脂酶（LPL）活性降低，對TC、TG的清除率下降，治療后清除率上升；甲狀腺激素刺激LDL受體活性，亞臨床甲減時對LDL的清除率降低，而其合成并未增加，故LT4治療后其水平降低。HDL差異無顯著性，可能與肝脂酶有關。Kussi等［15］發現甲減肝脂酶活性與HDL呈負相關，甲減時肝脂酶活性下降，隨甲狀腺素的治療肝脂酶活性升高影響HDL顆粒的代謝。這也是亞臨床甲減時HDL升高而甲狀腺功能恢復后HDL下降的原因。本組觀察發現HDL治療前后無顯著性差別。亞臨床甲減患者心肌功能受損,表現為休息或運動時心肌收縮或舒張功能障礙及明顯的運動相關性心搏出量和心臟射血分數的降低［14］。而老年亞臨床甲減患者心肌功能受損表現的尤為突出，本觀察應用彩色多普勒超聲診斷儀,檢測老年亞臨床甲減患者治療前后LVEF、LVFS,結果顯示老年亞臨床甲減患者給予小劑量LT4治療觀察12周后，LVEF、LVFS較治療前有明顯提高，而LVEF、LVFS通常反映左心室泵血功能,表示左心室收縮功能。這表明老年亞臨床甲減患者左心室收縮功能下降,經小劑量LT4治療是可以提高左心室收縮功能。最新研究指出，亞臨床甲減患者，甚至那些TSH處于正常高限值者，有內皮功能損害的證據［16］。在調整了冠狀動脈疾病的常見危險因素后，歐洲的鹿特丹研究［17］發現亞臨床甲減患者主動脈粥樣硬化和心肌梗死的患病率顯著增高，與高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病等一樣構成心肌梗死的獨立危險因素,其發生主動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險度分別為1.9和3.1。因此，對于老年亞臨床甲減患者小劑量替代治療，能緩解甲狀腺負擔，改善左心室收縮功能，可降低老年冠狀動脈粥樣硬化的危險。亞臨床甲減及時診斷、治療十分必要。
4  結論

　　LT4治療老年亞臨床甲減可使癥狀緩解，并可改善脂代謝紊亂和左心室收縮功能。

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