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細胞因子與子宮內膜異位癥

作者:時間:2011-01-26 10:07:22 來源:www.vortexsignal.com 閱讀次數:706次 ]

【關鍵詞】子宮內膜異位癥細胞因子綜述

　子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是由具有生長功能的子宮內膜組織(腺體和間質)種植在子宮腔被覆黏膜及子宮肌層以外的部位而引發的一種育齡期婦女的常見病和多發病。其發病機制至今尚未完全明了，由Sampson提出的經血逆流種植理論是目前的主導理論。但普遍存在的經血逆流現象與事實上相對較少的發病人群使人們認識到免疫功能異常在EMs發病中具有重要作用。近年研究表明，各種免疫相關成分，如免疫球蛋白、細胞因子、酶等均與EMs密切相關。本文主要綜述與EMs有關的細胞因子。

　　細胞因子(cytokine,CK)是指一類由免疫細胞(淋巴細胞、單核巨噬細胞等)和免疫相關細胞(成纖維細胞﹑內皮細胞﹑神經細胞﹑內分泌細胞等)產生的具有調節細胞功能的小分子多肽的總稱。細胞因子通過自分泌或旁分泌的方式作用于自身或鄰近細胞，對細胞間的相互作用﹑細胞的生長和分化、免疫應答等具有重要調節作用。正常情況下，細胞因子之間相互制約、相互影響，以網絡形式發揮著生物學效應。EMs患者腹腔液內的細胞因子主要來源于單核巨噬細胞。此外，細胞因子還可來源于異位的內膜細胞，腹腔間皮細胞以及其它一些淋巴細胞。

　　1 白細胞介素族細胞因子國家級教育論文發表

　　1.1 白細胞介素

　　1 白細胞介素1(interleukin1，IL1)是一種由多種細胞產生的單核因子，包括IL1α、IL1β及其受體拮抗劑(interleukin1 receptor antagonist，IL1RA)等。人的IL1α和IL1β分別由159和153個氨基酸殘基組成，相對分子質量平均約為1.75×104，可作用于機體的各個系統，具有廣泛生物學活性，參與免疫調節、介導炎癥反應和影響組織代謝，刺激骨髓多能干細胞增殖，誘導其他多種細胞因子如白細胞介素2(interleukin2，IL2)、白細胞介素6(interleukin6，IL6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等分泌。IL1的作用無種屬特異性。IL1體內生物學作用的表現受其濃度影響。在生理濃度時，IL1主要在局部起免疫調節作用，但高濃度IL1(機體發生革蘭陰性菌毒血癥時)可以進入血液循環，以內分泌形式作用于全身，引起發熱。

　　有研究[1,2]發現，EMs患者子宮內膜中，IL1R明顯多于正常內膜，IL1R基因和蛋白水平均明顯低于正常內膜，致內膜調節IL1能力下降，發病早期(Ⅰ、Ⅱ期)尤為顯著，并與病情嚴重程度正相關。但有證據表明，在中、重度EMs巨噬細胞表面IL1RA mRNA顯著增加，減少了內源性IL1的作用[3]。另外EMs患者腹腔液中IL1水平升高,IL1β通過誘導血管內皮生長因子(VEGF)和IL6的產生而促進內膜異位灶血管生成[4]。

　　1.2 白細胞介素

　　6 白細胞介素6(interleukin6，IL6)是一種多效應細胞因子，由212個氨基酸殘基組成，相對分子質量為2.6×104，可由多種細胞分泌，細菌﹑病毒﹑寄生蟲等可以提高其基因表達，其他炎性細胞因子如IL1、IL2、IL3、TNF等也可促使其分泌。IL6生物學功能較多，可誘導B淋巴細胞分化并分泌免疫球蛋白;能促進多種細胞如T淋巴細胞、造血干細胞等的增殖，誘導肝細胞合成釋放急性期蛋白;能抑制某些髓樣白血病細胞、乳癌細胞﹑成纖維細胞的生長等。Piva等[5]發現，EMs患者腹腔液中IL6水平與EMs嚴重程度密切相關。EMs患者異位內膜細胞分泌的IL6顯著高于在位內膜細胞,正常女性在位內膜細胞分泌更低。在重度EMs患者中IL6水平升高而IL6可溶性受體水平下降。Iwabe等[6]通過動物實驗發現，IL6具有抑制小鼠胚胎發育和削弱精子能力的作用,說明IL6與EMs患者的不孕有關。Wieser等[7]研究發現，IL6基因啟動子174位堿基G/C多態性對預測攜帶者是否易患巧克力囊腫具有一定的價值。Deura等[8]研究發現，EMs患者雌激素合成減少可能與IL6有關。

　　1.3 白細胞介素

　　8 白細胞介素8(interleukin8，IL8)由多種不同的細胞分泌和誘導產生，其中包括單核細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、內皮細胞、上皮細胞等;一些炎性細胞因子如IL1、IL6、TNF等也能誘導其產生。IL8的主要功能是趨化中性粒細胞，并促進粒細胞吞噬效應，被認為是一種重要的炎癥調節因子。CalhazJorge等[9]研究發現，中重度EMs患者腹腔液中IL8濃度明顯高于正常對照組，卻僅稍高于輕度EMs組，并且于黃體期表現得尤為明顯。Ulukus等[10]研究表明，EMs患者在位和異位內膜微血管內皮細胞受體CXCR 1和2表達顯著增加,其與IL8結合,促進血管內皮細胞的增殖和基質金屬蛋白酶(MMP)2和9的表達,并抑制內皮細胞的凋亡,從而促進新生血管生成。

　　1.4 白細胞介素

　　18 白細胞介素18(interleukin18浙江醫學論文發表，IL18)主要由活化的單核巨噬細胞分泌，與IL1β有相似的結構,而與IL12有相似的生物學功能,是γ干擾素(INFγ)誘導因子(IGIF)。Abraham等[11]的研究發現EMs患者腹腔液IL18水平降低,使基質金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)的表達增強,從而促進EMs發展。而Osborn等[12]、Oku等[13]的研究則指出,EMs患者腹腔液IL18水平增加,且IL18能介導腹腔液單核細胞環氧合酶2(COX2)基因的表達,從而促進EMs的發展。

　　2 腫瘤壞死因子

　　腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)根據來源和結構可分為TNFα和TNFβ。TNFα主要由單核巨噬細胞產生,具有抗腫瘤、抗感染及免疫調節等多種生物學功能。TNFβ是一種調節生長和分化的多肽，可作用于炎癥及修復細胞,產生細胞的趨化性遷移,增生分化,細胞外基質合成及分泌等生物學效應。Pizzo 等[14]研究認為，TNFα水平與EMs發病及病情程度具有相關性，I期EMs患者TNFα水平高于II期和III期患者,提示TNFα在EMs早期的急性炎癥過程中發揮作用,表現為誘導急性期蛋白的合成等。Hornung[15]等研究認為，TNFα通過誘導異位子宮內膜炎性細胞因子MCP1、IL6、IL8等的釋放,促進異位內膜及基質細胞增殖、炎性細胞浸潤、新生血管生成、組織粘連，從而形成異位病灶。Sakamoto等[16]研究證實，TNFα的異常生成與EMs患者不孕密切相關，TNFα通過影響精子的活動力和卵母細胞的發育可導致不孕。

　　3 血管內皮生長因子

　　血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又稱血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是一種高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂原,可促進內皮細胞分裂,影響血管通透性,是重要的血管生成因子,由單核細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞產生，主要表達在內膜腺上皮細胞。眾多研究均提示，VEGF可能是

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