纈沙坦對2型糖尿病腎病相關炎癥因子的影響

【摘要】  目的： 觀察纈沙坦對2型糖尿病早期腎病相關炎癥因子的影響及對糖尿病腎病的保護作用。 方法： 2型糖尿病早期腎病患者60例,隨機分為常規治療組30例 ，纈沙坦組30例，全自動生化分析儀測定血糖、血脂、血肌酐(Scr)、C反應蛋白(CRP)等，干式化學法測定24小時尿蛋白，放免法測定尿白蛋白排泄率(UAER)，ELISA法測定血清轉化生長因子β1(TGF�拨�1)、白介素��6(IL��6)、腫瘤壞死因子α(TNF�拨�)、白介素��18(IL��18)。 結果： (1) 纈沙坦組治療后ALB/Cr、24小時尿蛋白、UAER明顯降低,而治療前后血壓無明顯差異。 (2) 纈沙坦組治療后CRP、TGF�拨�1、IL��6、IL��18、TNF�拨恋染�顯著降低。 結論： 纈沙坦在降壓作用之外還能減輕炎癥反應，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發生、發展。

【關鍵詞】  纈沙坦; 糖尿病腎病; 炎癥因子; 尿白蛋白排泄率

　[Abstract] Objective: To study the influence of valsartan to correlated inflammatory cytokine in early stage of type 2 diabetic nephropathy and the protection to diabetic nephropathy. Methods: Sixty patients with early stage of type 2 diabetic nephropathy were divided randomly into two groups, including 30 patients with conventional therapy, 30 patients with therapy of valsartan. Blood glucose, blood fat, serum creatinine and C reactive protein(CRP) were measured by automatic biochemistry analyzer. Twenty�瞗our hours urine protein was measured by dry�瞭ype chemical method. Urinary albumin excretion rate (UAER) was measured by radio�瞚mmunity method. Serum transforming growth factor β1(TGF�拨�1), interlukin��6(IL��6), tumor necrosis factor�拨�(TNF�拨�)and interlukin��18(IL��18) were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) method. Results: (1) ALB/Cr, 24�瞙our urine protein and UAER of the group with therapy of valsartan were significantly decreased after therapy and no significant difference of blood pressure could be seen. (2) Level of serum CRP, TGF�拨�1, IL��6, IL��18 and TNF�拨� of group with therapy of valsartan were significantly decreased after the therapy. Conclusion: besides of lowering blood pressure, valsartan can also postpone the development of diabetic nephropathy by decreasing the level of correlated serum inflammatory cytokines and urine protein.

　　[Key words] valsartan; diabetic nephropathy; inflammatory cytokine; urinary albumin excretion rate

　　糖尿病腎病(diabetic nephropathy ，DN)是糖尿病常見的微血管并發癥，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一。近年來，慢性炎癥與糖尿病腎病的關系越來越受到重視。我們測定了DN患者纈沙坦治療前后血清炎癥因子白介素��6(IL��6)、轉化生長因子β1(TGF�拨�1)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF�拨�)、白介素��18(IL��18)含量及尿蛋白的變化, 以探討血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物對糖尿病腎病的保護機制。電子商務論文發表

　　1 對象和方法

　　1.1 對 象

　　DN患者(其尿白蛋白排泄率UAER在20～200 μg/min)60例，平均年齡(63.55±10.75)歲，均未合并肝、甲狀腺、泌尿系統感染，腎結石，腫瘤，原發性腎臟病、結締組織病;而且查肝、腎功能正常,無發熱、心絞痛、心肌梗死、腦卒中等;亦無外傷、手術、精神刺激;無服用雌激素，口服避孕藥，以及皮質激素藥物。常規治療組30例，年齡平均(61.2±10.9)歲，病程平均(74.7±51.1)年，體質量指數平均(24.2±3.5) kg/m2。纈沙坦組30例，年齡平均(65.8±13.2)歲，病程平均(79.46±57.6)年，體質量指數平均(24.0±3.6) kg/m2。兩組治療前年齡、病程、體質量指數等經統計學比較差異無統計學意義(P>0.05)。

　　1.2 檢測方法

　　進入研究前所有患者均給予2周的對癥治療，維持空腹血糖(FBG)在10.0 mmol/L以下，凡有高血壓者繼續給予原抗高血壓藥物治療(應用轉換酶抑制劑或轉換酶受體阻滯劑者不在入選之列)，控制血壓于正常范圍。2周后常規治療組繼續給予相應對癥治療，但不予纈沙坦治療;纈沙坦組在原治療方案的基礎上加用或換用纈沙坦40 mg/d，共12周。所有受檢者進入研究前以及結束時，于晨起空腹抽取靜脈血，用全自動生化分析儀檢測CRP、FBG等，拜爾公司DCA2000 糖化血紅蛋白儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c );同時抽取靜脈血按試劑盒要求分離血清，-70 ℃冰箱保存，標本收全后用酶聯免疫吸附法測定IL��6、TGF�拨�1、TNF�拨�、IL��18。試劑盒由深圳晶美生物有限公司提供，操作程序嚴格按試劑盒說明進行;并取晨尿，用拜耳公司DCA2000尿微量白蛋白儀測定尿白蛋白肌酐比值;抽血后開始留過夜8 h尿，測定UAER，次日留24小時尿準確記錄尿量，標本攪勻檢驗，測定24小時尿蛋白。

　　1.3 統計學方法

　　應用SPSS10.0統計軟件作統計學分析。計量資料以均數±標準差(x±s) 表示,組間比較采用t檢驗，治療前后用配對t檢驗, P<0.05為差異有統計學意義。

　　2 結 果

　　2.1 兩組治療前后臨床資料的比較

　　見表1，常規治療組治療前后24小時尿蛋白、ALB/Cr、UAER差異無統計學意義，而纈沙坦組上述指標治療后較治療前均明顯下降(P<0.05)。上述指標兩組治療前比較差異無統計學意義;纈沙坦組治療后與常規治療組治療后相比上述指標均顯著降低(P<0.05)，而血糖、血壓兩組間差異無統計學意義。表1 兩組治療前后臨床資料的比較

　　2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化的比較

　　見表2。常規治療組治療前后相關炎癥因子差異無統計學意義(P>0.05);而纈沙坦組治療后IL��6、TGF�拨�1較治療前顯著降低(P<0.01)，TNF�拨�、CRP、 IL��18亦降低(P<0.05);纈沙坦組治療后各項指標比常規治療組治療后亦明顯降低(P<0.05)。纈沙坦屬于血管緊張素受體亞型(AT1)拮抗劑，它通過阻斷腎臟中表達豐富的AT1受體，直接完表2 兩組治療前后炎癥因子水平變化的比較

　3 討 論

　　糖尿病及其腎病的發生發展是一個多因素的病變過程。許多研究發現，2型糖尿病及其腎病與慢性低水平炎癥有關。在降低血糖、血壓的治療之外，如何減輕炎癥反應是目前研究的一個方向。在本研究中，糖尿病腎病患者經纈沙坦治療12周后，ALB/Cr、24小時尿蛋白、UAER明顯降低，且獨立于降壓之外，與有關文獻報道一致。說明ARB對糖尿病腎病具有獨立于降壓外的腎臟保護作用[1-3]。全阻斷AngⅡ。糖尿病時腎組織局部腎素血管緊張素系統(RAS)活性就出現上升[4]，RAS激活在促進慢性腎病進展中發揮非常重要的作用，血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)是RAS中生物活性最強的物質。AngⅡ活性增高可引起腎臟局部血流動力學的變化, 尤其是腎小球毛細血管內壓的升高導致尿白蛋白排泄率增加。AngⅡ還具有生長因子作用,近年來隨著AT1拮抗劑對DN療效研究的不斷深入,發現AngII的類生長因子作用較其引起的血流動力學改變更為重要。研究表明AngⅡ能刺激腎小球系膜細胞合成ECM成分,與降壓無關,而與其誘導的TGF�拨�1高表達有關[5]。施輝等[6]研究發現在實驗性糖尿病大鼠中，纈沙坦治療組TGF�拨�1表達較糖尿病組下調，且病理變化減輕，表明纈沙坦能夠抑制糖尿病大鼠腎皮質TGF�拨�1表達，具有減輕并延緩腎小球硬化的作用。Ruilope等[7]發現纈沙坦具有降低CRP、IL��6的作用。同時，纈沙坦能通過影響轉錄因子NF�拨蔅 抑制IL��1、IL��6、TNF等細胞因子的分泌[8]。而IL��18是新近發現的一種多效的炎癥細胞因子，纈沙坦對IL��18的作用，在國內外的研究中較少報道。許勇芝等[9]研究結果顯示：在微量白蛋白尿組，血漿IL��18水平及外周血單個核細胞(PBMC)IL��18 mRNA表達量已開始顯著增高，至臨床糖尿病組外周血IL��18的轉錄及翻譯進一步增高，在終末期腎衰竭時達到最高，并且直線相關分析發現，IL��18血漿水平與Scr呈正相關。他們認為IL��18能調節腎小球膜細胞的有絲分裂，促進該細胞增殖產生和釋放前列腺素(PG)，從而引起腎小球的微血管改變，引起腎小球組織結構和功能異常。在本研究中，纈沙坦治療后，糖尿病腎病患者的TNF�拨�、TGF�拨�1顯著降低，IL��6、CRP、 IL��18亦降低。顯示纈沙坦在降低體循環血壓，改善血流的作用之外還能減輕炎癥反應，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發生、發展。

　　綜上所述，纈沙坦在通過降低血壓保護腎功能的同時，可以減輕炎癥反應，降低糖尿病腎病相關炎癥因子的血清濃度，進一步減少尿蛋白。纈沙坦在糖尿病腎病上的其他保護機制有待更深入研究。

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