阿德福韋酯對比安慰劑治療慢性乙型肝炎的系統評價和Meta-分析

【摘要】  目的 系統評價阿德福韋酯對比安慰劑治療慢性乙型肝炎的效果和安全性。方法 采用Cochrane系統評價方法，檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫等數據庫，由兩名評價員獨立篩查文獻 ,評價質量和提取資料。采用χ2檢驗鑒定研究間異質性 ,使用隨機效應和固定效應模型合并研究，對同質研究進行Meta分析。結果 共納入4個RCT，研究地點均在國外，研究質量均較高，各試驗間具有基線可比性。Meta分析結果顯示：與安慰劑對比，阿德福韋酯(10mg/d)常規療程(48周)有助于提高肝組織學改善率[OR=3.64，95%CI(2.78，4.76)，P<0.00001]、血清HBV DNA陰轉率[OR=118.29，95%CI(29.17，479.69) ,P<0.00001]、血清ALT復常率[OR=5.81，95%CI(4.36，7.75),P<0.00001]。所納入研究中分別僅一個研究報告了血清HBeAg陰轉率的提高[24.0% vs 10.6%，P<0.001]和HBeAg血清轉換率的提高[12% vs 6%，P<0.0049]。試驗組均體現血清HBV DNA中位數水平下降幅度的增大。結論 阿德福韋酯在治療慢性乙型肝炎中有較佳療效及安全性。

【關鍵詞】  阿德福韋酯;慢性乙型肝炎;安慰劑;有效性;安全性;系統評價;Meta-分析金融論文發表

　　[Abstract] Objective To assess the efficacy and safety of Adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B. Methods Using the Cochrane systematic review methods, Cochrane Library，PubMed，EMbase，Chinese Biomedical Literature Database，Chinese Journal Full-text databases were searched from the beginning to September 2009, and the references of eligible studies were manually screened. Randomized controlled trials comparing Adefovir dipivoxil with placebo in patients with chronic hepatitis B were eligible for inclusion. Two investigators independently assessed the quality and extracted the data. Heterogeneity was examined by Chi-square test. Fixed and random effect meta-analysis were used to analyze the data. Results Four RCTs were included (n=1028). All the study sites were in foreign countries, and the study quality were high, with a baseline comparability between the various tests. It was found by Meta-analysis that, compared with placebo, Adefovir dipivoxil (10mg/d,48W) could significantly enhance the rate of liver histology improvement [OR = 3.64, 95% CI (2.78,4.76), P<0.00001] and the rate of serum HBV DNA negative conversion[OR = 118.29, 95% CI (29.17,479.69), P<0.00001], serum ALT normalization rate [OR = 5.81, 95% CI (4.36,7.75), P<0.00001]. There was only one study which reported separately the improvement of the rate of serum HBeAg negative conversion(24.0% vs 10.6%，P<0.00) and the rate of serum HBeAg seroconversion(12% vs 6%，P<0.0049). All studies showed significant change in median level of serum HBV DNA. There was no statistically significant difference between test groups and control groups. Conclusions Adefovir dipivoxil is effective and safe in the treatment of chronic hepatitis B.

　　[Key words] Adefovir dipivoxil; chronic hepatitis B; placebo; effectiveness; safety; systematic review; Meta-analysis

　　目前，全球乙型肝炎病毒攜帶者約3.5億人，我國HBV攜帶者占到1.2億人，其中慢性乙型肝炎患者約3000萬人，其中10%～20%慢性乙肝患者會發展為肝硬化，每年由于乙型肝炎相關性肝病導致的死亡人數約30萬～50萬人[1]。

　　當前臨床用于慢性肝炎治療的藥物包括：免疫調節劑如干擾素及抗病毒藥物，包括拉米夫定和阿德福韋酯等。干擾素雖是目前公認的治療慢性乙肝的有效藥物，但其用藥后副作用明顯，病人耐受差[6]。拉米夫定給藥途徑更方便，副作用少，但隨著用藥時間的延長，其耐藥性可高達70 %[2]。德福韋酯是一種新型的口服制劑抗病毒藥物，通過與dATP競爭逆轉錄酶結合位點 ,結合并阻斷 DNA鏈的延伸而抑制病毒的復制。臨床研究提示其對慢性乙肝代償期和失代償期以及對拉米夫定耐藥的患者均有效。而且與拉米夫定比較，具有耐藥變異出現晚、耐藥發生率低、變異株對ADV藥敏性輕微下降等優點[3]。但與此同時，阿德福韋酯的抗病毒活性較拉米夫定低，而且具有一定腎毒性[2]。金融論文發表

　　因此，有必要采用Cochrane系統評價的方法，對阿德福韋酯治療慢性乙肝的安全性和有效性進行科學的評估，以期為其臨床應用提供科學依據。

　　1 資料與方法

　　1.1 納入標準/排除標準

　　1.1.1 研究類型 雙盲隨機對照對照試驗。

　　1.1.2 研究對象 納入標準：年齡16～65歲，性別不限的慢性乙肝患者，并有代償性肝疾病。慢性乙肝定義為：至少6個月血清HBsAg陽性，血清HBV DNA 至少100000/ml,血清ALT水平為正常高限(ULN)的1.2～15倍。患者凝血酶原時間(PT)不超過正常值上限1s，血清白蛋白水平至少3g/dl,血清總膽紅素不超過2.5mg/dl(42.7μmol/L), 血清肌酐不超過1.5mg/dl(133μmol/L),血細胞計數正常。排除標準：合并有嚴重內科或精神疾病，納入前6個月曾接受過免疫球蛋白、干擾素、其他以免疫或細胞因子為基礎的化療等可能干擾本實驗的治療;器官或骨髓移植者;近期進行過系統的皮質類固醇藥物、免疫抑制劑或化療藥物治療;血清AFP至少50 ng/ml; 證實有肝結節;非HBV導致的肝病;之前接受過至少12周的對HBV有抑制活性的核苷酸或核苷酸類似物的治療;血清HIV、HCV、HDV陽性的患者將被排除。

　　1.1.3 干預措施 阿德福韋酯 vs 安慰劑。

　　1.1.4 結局指標 主要測量指標：HBV DNA陰轉率、HBV DNA中位數水平下降幅度、HBeAg陰轉率;次要測量指標：肝組織學改善率、ALT復常率、HBeAg血清轉換率、不良反應。

　　1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed和EMbase，以及中國生物醫學文獻數據庫、中國科技期刊全文數據庫，其中英文檢索詞為“adefovir 、hePsera、chronic hePatitis B、CHB、Placebo、randomized controlled trial、double-blind”，中文檢索詞為“阿德福韋酯、優賀丁、慢性乙型肝炎、慢性乙肝、安慰劑、隨機對照試驗、雙盲”，各數據庫檢索年限均從建庫截至2009年9月。RCT 檢索遵循 Cochrane 系統評價手冊RCT 檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。另外，用 Google、Medical Martix 等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通訊作者等聯系，以獲取以上檢索未發現的相關信息。

　　1.3 資料提取和質量評價 由兩名評價員獨立選擇研究并進行質量評價，按預先設計的表格提取資料。原文如未敘述清楚，盡量與作者聯系予以補充后決定是否納入。如有不同意見通過相互討論達成一致或與第三位評價員協商解決。金融論文發表

　　本研究質量評價主要從隨機方法是否正確、 是否做到分配隱藏、是否采用盲法、不完整數據報告、選擇結果報告、其他偏倚6個方面進行。資料提取包括提取文獻一般信息如文獻題目、作者、發表時間、文獻來源等;研究特征如研究對象的一般情況、各組病人的基線、干預措施;結局指標如HBV DNA陰轉率、血清HBV DNA中位數水平、血清HBeAg陰轉率、肝組織學改善率等。
1.4 統計分析 采用Cochrane協作網提供的 RevMan5.0進行Meta分析。計數資料采用比值比為療效分析統計量;計量資料采用加權均數差或標準化均數差。各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間有統計學同質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型對各研究進行Meta分析;如各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。

　　2 結果

　　2.1 納入研究的一般情況 初檢相關文獻100篇。閱讀標題和摘要，排除非隨機對照試驗、重復發表、非臨床研究及非治療性文獻86篇，通過進一步閱讀全文，排除11篇不符合納入標準文獻，最終納入3篇文章[3～5]，其中一篇文章包括兩個獨立的RCT，所以最終納入RCT 4個，病人共1028例。納入研究一般特征見表1。

　　2.2 納入研究方法的質量學評價 本次納入的3個研究[3～5]均具有基線可比性，兩篇研究[1～3]采用不同地理區域分層隨機，一篇研究[3]對受試者和統計人員實施盲法，一篇研究[1]對統計人員實施盲法，其余研究均未描述隨機和盲法的實施方法。均未報道分配隱藏的情況，一篇研究[5]采用意向治療(ITT)分析,均報道了失訪情況，一篇文章[5]無失訪，均進行了隨訪。表1 納入研究的一般特征表2 納入研究的方法學質量評價

　　2.3 Meta分析結果

　　2.3.1 HBV DNA陰轉率 研究[3～5]均報告了HBV DNA陰轉率，共包括1028例，其中試驗組575例，對照組453例，納入研究間無統計學異質性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，[OR =118.29，95%CI(29.17，479.69)]，差異有統計學意義(圖1)。

　　圖1 HBV DNA陰轉率金融論文發表

　　2.3.2 血清HBeAg陰轉率 僅1個研究[4]報告了血清HBeAg陰轉率，共包括342例，其中試驗組172例，對照組170例，阿德福韋酯組血清HBeAg陰轉率(24.0%)高于對照組(10.6%)，差異有統計學意義(P<0.001)。

　　2.3.3 ALT復常率 3個研究[3～5]均報告了ALT復常率，共1028例，其中試驗組575例，對照組453例，納入研究間無統計學異質性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，[OR =5.81，95%CI(4.36，7.75)]，差異有統計學意義(圖2)。圖2 ALT復常率

　　2.3.4 肝組織學改善率 3個研究[3～5]均報告了肝組織學改善率，共包括1028例，其中試驗組575例，對照組453例，納入研究間無統計學異質性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，差異有統計學意義(圖3)。圖3 肝組織學改善率的比較

　　2.3.5 HBeAg血清轉換率 僅1個研究[4]報告了HBeAg血清轉換率，共342例，其中試驗組172例，對照組170例，阿德福韋酯組血清HBeAg陰轉率(12%)高于對照組(6%)，差異有統計學意義(P<0.0049)。

　　2.3.6 血清HBV DNA中位數下降幅度 所有研究[3～5]均報告了血清HBV DNA中位數水平的變化，試驗組的下降幅度均大于對照組。

　　2.3.7 不良反應 所有納入試驗[3～5]均報告了對48周口服10mg阿德福韋酯不良反應的觀察，主要不良反應有頭痛、咽炎、乏力、腹痛、流感癥狀、咳嗽等，其分析結果均與對照組無明顯差異。

　　3 討論金融論文發表

　　抗病毒藥物阿德福韋酯為嘌呤類衍生物，能抑制乙肝病毒HBV DNA多聚酶的活性，并能滲入到乙肝病毒的DNA中,通過與dATP競爭逆轉錄酶結合位點,結合并阻斷DNA鏈的延伸而抑制病毒的復制。本研究基于共包括1028例患者的4個隨機對照試驗進行Meta分析。結果顯示，阿德福韋酯可明顯提高HBV DNA的陰轉率、肝組織學改善率、ALT復常率、HBeAg陰轉率、血清HBeAg轉換率，具有較高的病毒抑制作用，可有效改善血清學指標和相關生化指標，能夠起到抗病毒，清除體內抗原，恢復肝代謝功能的目的;所有研究均未發現嚴重不良反應，耐藥變異率均極低;但此結果只限于前48周，存在用藥時間不是足夠長而藥物副反應未充分暴露的可能性。

　　此納入3個研究中一篇研究[5]未具體描述隨機化方法，所有文獻均未對分配隱藏方案進行描述，因而存在夸大治療效果的可能性，并且無法確定該實驗中選擇性偏倚的大小;此外盲法實施方法不清楚導致難以判斷盲法實施是否完善，有可能導致實施偏倚;但本研究的結局指標HBV DNA陰轉率、HBV DNA中位數水平下降幅度、HBeAg陰轉率、ALT復常率等為客觀實驗室檢測指標，因而存在測量性偏移的可能性較小。

　　此外，一篇研究[3]單獨納入HBeAg陰性患者，一篇研究[4]只納入HBeAg陽性患者，此差異的存在對組間基線可比性影響的風險較高。

　　綜上所述，48周口服阿德福韋酯(10mg/d)可改善HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者HBV DNA轉陰率、肝組織學復常率、HBeAg轉陰率、 ALT復常率及HBeAg血清轉換率，并且耐藥變異率低，可作為慢性乙型肝炎的治療;但限于本研究未涉及阿德福韋酯合用及與其他抗病毒藥物(拉米夫定、干擾素、胸腺肽、泛昔洛韋等)比較的情況，更長期的療效及安全性還不明確，隨機和分配隱藏方法不清楚導致的偏倚可能影響結果的可靠性和真實性。因此，還需多中心、長期隨訪、更嚴格實施的RCT進一步深入研究。

【參考文獻】
  　1 秦雯霞,孫鑫,李幼平.拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎隨機對照試驗的Meta分析.中國循證醫學雜志,2006,6(1):23-29.

　　2 劉林華,陳新月.阿德福韋酯抗乙肝治療進展.國外醫學·病毒學分冊,2005,12(5):154-156.金融論文發表

　　3 Stephanos J Hadziyannis, Nicolaos C Tassopoulos, E Jenny Heathcote, et al. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med, 2003, 348:800-807.

　　4 Patrick Marcellin, Ting-Tsung Chang, Seng Gee Lim, et al. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348:808-816.

　　5 SG Lim, P Marcellin, N Tassopoulos, et al. Clinical trial: effects of adefovir dipivoxil therapy in Asian and Caucasian patients with chronic hepatitis B. Alimentary Pharmacology & TheraPeutics,2007,26:1419-1428.

　　6 于金華，陳國風.慢性乙型肝炎抗病毒治療進展.中國醫藥導報,2009,6(9):10.