大骨節病病因與發病機制的研究進展及其展望

【摘要】  　　大骨節病是一種地方性、畸形性骨關節病，至今原因未明，目前以我國西部地區最重，尚無有效治療措施。本文依據國內外有關研究，總結分析了大骨節病三種病因假說的研究進展及其尚待解決的問題，結合作者及其研究團隊近年來的研究進展，提出大骨節病除經典的軟骨細胞壞死外還表現有軟骨細胞過度凋亡和“去分化”，大骨節病軟骨細胞差異表達基因、血清蛋白表達譜及短串聯重復序列多態性不同于病區內外正常人與骨關節病。確定大骨節病軟骨細胞壞死發生的基因與蛋白標志物，以及何種環境因素如何與大骨節病易感基因相互作用而選擇性的損傷深層軟骨細胞及其干預措施，是未來大骨節病病因發病機制研究的重要目標。

【關鍵詞】  大骨節病 病因 發病機制 基因 蛋白組學

　　ABSTRACT: Kashin-Beck disease (KBD) is an endemic and deforming osteochondropathy and its etiology remains unclear up to now. The preva lence of the disease is the severest in the western China and the effective methods for prevention and cure still need further study. This article summarized the progression and problems to be investigated for three main hypotheses of KBD by reviewing literature published at home and abroad. Integrating with his own research work and his team members, the author suggested that excessive apoptosis and dedifferentiation of chondrocytes besides classic chondrocytic necrosis in KBD growth plate and articular cartilage, differences of gene expression profiles in cartilage and peripheral blood mononuclear cells, proteomic markers and short tandem repeat polymorphism in KBD patients were significantly different from those of the healthy subjects from both KBD-areas and non KBD-areas, and those of osteoarthritis patients. The important objectives in the future are to understand ① the gene and proteomic markers for chondrocytic necrosis in KBD, ② environmental factors that cause the damage to KBD chondrocytes, ③ the way it selectively impairs chondrocytes in the deep zone of growth and joint cartilage by interacting with susceptible gene related to KBD, and ④ effective intervention methods.

　　KEY WORDS: Kashin-Beck disease(KBD); etiology; pathogenesis; gene; proteomic marker

　　大骨節病的發生至少可追溯到16世紀，其中病因與發病機制的研究始于N.I.Kashin(1859-1868年)和E.V.Beck(1906-1908年)。從最早蘇聯、日本學者提出居民膳食和飲水中元素比例失調、水中有機物中毒和食用了鐮刀菌污染的谷物致病因素到目前我國深入到分子生物學水平的研究大骨節病病因及發病機制，國內外學者對大骨節病病因及發病機制進行了長期艱苦研究，做出了卓越的貢獻。特別是20世紀50年代以來，我國學者不但發展和驗證了既往的病因學假說，還提出了環境硒缺乏和糧食T-2毒素污染中毒等病因學的新認識。

　　長期以來認為大骨節病的深層軟骨細胞壞死是環境有害因素所致，國內外做了大量病因調查研究工作，先后提出大骨節病可疑致病因素有50余種［1-5］，主要涉及放射性物質中毒說(I.A.Bagashevd等，1911-1925年)、維生素缺乏說(V.G.Shchipachev, K.K.Platonov等，1925-1936年)、傳染中毒說(V.Barykin，S.Klyukhin，1926年)、內分泌失調說(V.G. Shchipachev, 1927-1936年)、水中鉛過量說(N.L.Sakovich等，1927-1935年)、鐵慢性攝取過剩說(M.Aiiso, K. Hiyeda等，1932-1937年)、鈣缺乏說(N.S.Dombrovskaya等，1929-1959年)，真菌中毒理論(F.P.Sergievsky等，1932-1937年)、生物地理化學學說(A.P.Vinogradov等，1939-1963年)、水中有機物污染中毒說(M.I.Dobrovolsky, N.L.Sakovich，1926-1933年)、自由基機制(彭安等，1990年)、環境低溫低硒生態效應(李芳生，1990年)、病毒感染(畢華銀等，1995年)以及低硒條件下的復合病因等。這些因素中既有單一的環境因素也有多種因素的復合，其中一些是大骨節病發生的主要危險因素，一些可能是發病相關的輔助因素，另一些則已隨著大骨節病病因學實踐認識的深入發展而相繼被淘汰。歸納目前國內外廣泛和深入研究的病因假說主要集中在生物地球化學學說、糧食鐮刀菌毒素中毒學說和飲水有機物中毒學說。隨著分子生物學技術的迅速發展，近年來大骨節病病因發病機制研究已涉及易感基因及分子生物學機制等問題。因而，進一步從環境因素、人群、個體、組織、細胞、基因多層次水平去認識大骨節病的病因與發病機制，必將大大提高本病的防治理論和技術水平。

　　1  生物地球化學說省級論文發表

　　生物地球化學說(biogeochemical hypothesis)認為，大骨節病的發生與特定的地理生態環境有關。即，病區環境某些化學元素或化合物過多、缺乏或比例失調，影響體內礦物質的正常代謝而引起大骨節病。1939-1949年蘇聯學者A.P.Vinogradov根據地方病病區環境土壤、水和作物中多種微量元素不平衡等因素首先提出生物地球化學學說［1］。1949-1973年V.V.Kovalsky等認為大骨節病病區水、土和居民膳食中鍶、鋇多及鈣、磷、鉀、鈉少，鍶鈣比例失調；1967-1968年N.I.Muchkin等提出鈣、碘、鎳、銅、鐵、硫、鈹、氟和鍶、鋇多，特別以病區凍土層為顯著。后又提出病區水土和主副食中含磷、錳過多而致病。病區環境可溶性無機元素離子顯著流失，病區水、土、糧中硫、鎂少，而鍶、鋇、鐵、鋅、硅多，且元素之間比例失調，出現單一元素的缺乏或過多以及元素離子之間的比