巨噬細(xì)胞遷移抑制因子與急性心肌梗死

【關(guān)鍵詞】  急性心肌梗死(AMI);巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF);心血管疾病(CHD);炎癥

　急性心肌梗死(AMI)的發(fā)生與冠狀動脈粥樣硬化(AS)斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，其中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory，MIF)是近幾年的研究熱點(diǎn)。

　　1MIF的生物學(xué)特性

　　MIF是在結(jié)構(gòu)上高度保守的，獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)因子，它具有許多趨化因子的功能，因此被歸類于“趨化因子樣功能”的細(xì)胞因子。它是一種強(qiáng)有力的炎癥前細(xì)胞因子，主要來自T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，同時(shí)，發(fā)生AS斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞也能夠高表達(dá)MIF〔1〕，它是免疫和炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵成分〔2，3〕。MIF活性的發(fā)揮需與多種胞內(nèi)蛋白相互作用，而這首先需要MIF信號的跨膜傳遞。克隆表達(dá)和功能分析發(fā)現(xiàn)CD74是MIF的高親合力膜結(jié)合蛋白，起著MIF跨膜受體的作用。在重組可溶性CD74分子，MIF結(jié)合于其109-149氨基酸殘基部位，從而活化胞外絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖分化和前列腺素E2的產(chǎn)生〔4，5〕。MIF生物學(xué)作用概括起來主要有以下幾方面：①作為致炎因子，抑制巨噬細(xì)胞的游走，促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥局部的聚集、增生、激活及分泌一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，以此來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對感染和組織損傷的反應(yīng)能力〔6〕。②對抗調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素免疫抑制效應(yīng)，與激素共同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。對抗糖皮質(zhì)激素對外周血單核細(xì)胞合成釋放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和花生四烯酸的作用，以及對抗激素在核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB/IκB)信號轉(zhuǎn)換通路中的效應(yīng)，進(jìn)而阻斷了其對炎癥因子表達(dá)的限制作用〔7，8〕。③維持CD3介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖及炎性因子分泌，抑制自然殺傷(NK)細(xì)胞殺傷活力的潛能，參與免疫反應(yīng)〔9，10〕。④作為膿毒　　血癥的重要介質(zhì)，與TNF-α、IL-1β一樣，MIF是炎癥反應(yīng)中的重要介質(zhì)，它可以通過抑制糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)而使炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間達(dá)到平衡〔6〕。Mitchell等〔11〕給小鼠行脂多糖(LPS)腹腔注射，與野生型小鼠相比，MIF基因缺失小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞生存率明顯降低，表達(dá)的細(xì)胞因子也顯著減少。盡管兩種巨噬細(xì)胞表達(dá)的NO水平未見明顯差別，但NO仍被認(rèn)為是MIF基因缺失巨噬細(xì)胞凋亡增加的最重要原因。NO可促使細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的聚集，顯著增強(qiáng)凋亡，MIF則可對抗NO的上述作用。2003年Leng等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)，MIF可能通過與細(xì)胞膜表面蛋白CD74的細(xì)胞外基團(tuán)結(jié)合，激活MAPK家族成員之一的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKl/ERK2)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。Mitchell等〔11〕也證實(shí)，MIF可快速和持續(xù)磷酸化激活ERKl/ERK2 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使處于生長靜止期的成纖維母細(xì)胞(NIH/3T3)活化增生。研究發(fā)現(xiàn)，MIF基因缺失小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞對LPS和革蘭陰性細(xì)菌如傷寒沙門菌反應(yīng)低下，細(xì)胞因子分泌減少，體內(nèi)的傷寒沙門菌濃度高，而對缺氧等刺激的反應(yīng)卻不受影響，這可能與MIF上調(diào)Toll樣受體4(TLR-4)的表達(dá)有關(guān)，提示MIF可以促進(jìn)保護(hù)性的T輔助細(xì)胞　　的免疫反應(yīng)〔12〕。⑤參與腫瘤的發(fā)生，刺激腫瘤生長和腫瘤血管的形成〔13〕。腫瘤抑制因子p53主要從兩方面來阻止不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖：誘導(dǎo)細(xì)胞分裂周期停止和凋亡。MIF通過拮抗myc活性誘導(dǎo)的P53依賴的凋亡來保持巨噬細(xì)胞的存活及促炎功能的抑制，使病理細(xì)胞生長加快，炎癥擴(kuò)大。因此，MIF促細(xì)胞生長的特性可能是參與多種炎癥性疾病病理過程的重要機(jī)制之一〔11，14〕。

　　2MIF與AMI

　　MIF在AS中的表達(dá)是在研究高膽固醇血癥兔時(shí)首次被發(fā)現(xiàn)的，在兔的整個(gè)腹主動脈存在各個(gè)階段的廣泛病變〔15〕。有研究報(bào)道稱MIF能夠激活趨化因子受體(CXCR2)和CXCR4，因此能促使炎性細(xì)胞如單核細(xì)胞和T細(xì)胞的募集〔16〕。Bernhagen等在小鼠身上研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中和抗體抑制MIF的作用，可以減少斑塊內(nèi)單核細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量并減緩斑塊的進(jìn)展〔16〕。目前研究發(fā)現(xiàn)MIF能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T細(xì)胞向AS病變區(qū)聚集，可以調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)病變巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變并增加細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白的降解，MIF的這些作用可能促進(jìn)病變的發(fā)展，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定〔15〕。最近的文獻(xiàn)報(bào)道〔17〕，糖皮質(zhì)激素可以影響促進(jìn)AS的發(fā)生的某些因子的表達(dá)，MIF作為一種糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)分化的前炎性細(xì)胞因子，在AS的發(fā)病機(jī)制中起了相當(dāng)重要的作用。Lin等〔15〕發(fā)現(xiàn)無論在AS早期的脂紋階段或是在后期的斑塊形成階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECS)和血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)都能表達(dá)MIF mRNA，并有MIF蛋白水平的增加，MIF在巨噬細(xì)胞聚集的病變部位高表達(dá)，還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，因此MIF的上調(diào)可能在巨噬細(xì)胞的黏附，向內(nèi)皮的遷移、聚集尤其是轉(zhuǎn)化形成泡沫細(xì)胞中起作用。余文輝等〔18〕觀察了AMI患者37例，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者26例，穩(wěn)定型心絞痛(SA)患者39例，接受經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)患者26例，有非典型胸痛而冠狀動脈造影正常的對照組31例。這幾組病人分別在發(fā)病第1、2、3天抽取血樣，用ELISA法檢測MIF水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在發(fā)病第1～3天，AMI病組與SA組、UA組、PTCA組、對照組等比較，AMI病組血漿MIF水平明顯高于其他病組(P<0.001)。在發(fā)病第1，2天，其MIF水平變化量的差異也具有顯著性(P<0.05)。這說明血漿MIF升高不僅可反映AMI病人病情的嚴(yán)重性，而且在預(yù)測AMI早期的潛在危險(xiǎn)性方面具有重要作用。MIF可能參與冠脈AS的形成過程。然而2008年Christian Herder等〔19〕在MONICA/KORA Augsburg 隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)血清MIF水平與冠心病(CHD)的危險(xiǎn)性無明顯相關(guān)性，鑒于以往的臨床前研究發(fā)現(xiàn)MIF在動脈AS的形成過程中有著重要作用，Christian Herde認(rèn)為MIF可能與血管局部炎性反應(yīng)有關(guān)，而不是一個(gè)能反映CHD危險(xiǎn)性的生物指標(biāo);并檢測了rs755622，rs2070766，rs2070767和 rs1007888四個(gè)等位基因與CHD發(fā)病危險(xiǎn)性之間的關(guān)系：在男性，與CHD發(fā)病危險(xiǎn)性無顯著關(guān)聯(lián);在女性，rs755622C 和 rs2070766G等位基因與血清MIF水平的升高無關(guān)，而與CHD發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)， rs2070767和 rs1007888等位基因與此相反，與CHD發(fā)病危險(xiǎn)性無關(guān)而可以升高血清MIF水平。Tereshchenko等〔20〕在研究MIF基因多態(tài)性與捷克人和俄羅斯人AMI相關(guān)性時(shí)得到類似的結(jié)果：MIF等位基因rs755622在AMI組與正常對照組無明顯不同，但在捷克女性群體中，rs1007888等位基因與其患AMI密切相關(guān)。從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看到，針對不同人群，不同性別患者M(jìn)IF基因多態(tài)性與AMI易感性有關(guān)聯(lián)，因此對MIF 基因分型診斷有利于對心血管疾病的診斷及治療。
3小結(jié)高級會計(jì)師論文發(fā)表

　　MIF不僅在AS的形成過